独家专访程建军丨Pre-A轮获数千万元融资，在不表达受体的肿瘤细胞中构建人工受体，治疗抗体药物不可靶向肿瘤
“约 70% 的癌症无已知的过表达受体，无法利用抗体药物靶向治疗。”
西湖大学工学院院长程建军告诉生辉，而如何解决这一问题正是他的研究方向之一。
如果用一句话形容程建军的研究成果，那便是：“在无法靶向的肿瘤组织表面用生物技术的手段创造人工受体，从而使其可以被靶向治疗”。顾名思义，“创造受体” 就是在不表达受体的肿瘤细胞中构建人工受体，后者可以与靶头通过点击化学技术特异性地结合，从而进行肿瘤的治疗，这一技术叫做 ATTACK（全称为：Active Tissue Targeting via Anchored ClicK Chemistry）。
依托这一技术，2019 年，苏州瑞奥生物技术有限公司（以下简称 “苏州瑞奥生物”）成立，种子轮获得江苏省产业技术研究院 600 万元的支持。
程建军是公司的科学创始人和技术发明人之一，蔡恺珉、孙莹及张劲冶为联合创始人。蔡恺珉博士也是 ATTACK 技术发明人之一，现任公司 CTO。孙莹曾在欧美、国内的多家生物医药公司工作，有着丰富的药物研发、项目管理、药监申报事务经验，现任公司 COO。张劲冶具有 15 年的高校原创技术商业化和跨境产业化经验，现任副总裁。
2021 年 12 月，苏州瑞奥生物获得数千万元融资。本轮融资由西湖创新投资领投，道远投资、赢迪资本和陆文岐先生跟投，资金将主要用于 ATTACK 首选化合物的前临床研究及 IND 申报，杭州新基地的建设，并推动多个不同适应症管线的建立和前临床研究。
对于本次投资，领投方西湖创新投资总经理张帆表示：“ATTACK 技术是程教授及团队的全球独家发明，能够人工在肿瘤表面插入受体，为无法靶向的肿瘤提供解决方案。我们认为 ATTACK 技术具有平台创新性，在未来具有广阔的应用方向和市场潜力。”
图 | 瑞奥生物科学创始人、西湖大学工学院院长程建军（来源：受访人提供）
7 年完成从基础研究到医学转化
程建军 1993 年本科毕业于南开大学化学系，2001 年博士毕业于加州大学圣塔芭芭拉分校材料科学系。毕业后进入药物递送初创 Insert Therapeutics（以下简称 “Insert”），创始人是加州理工学院 Mark E. Davis 教授。在 Insert 的三年，程建军参与设计了多款纳米药物，其中一个抗癌纳米药物进入二期临床试验。
2004 年，程建军离开 Insert，前往全球药物递送和组织工程领域著名学者麻省理工学院 Robert Langer 教授实验室，开展靶向前列腺癌的药物研究，这一药物后续也进入了二期临床试验。
2005 年，程建军在伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校（UIUC）材料科学与工程系建立了自己的课题组，并致力于高分子化学、多肽、纳米材料和纳米药物、小分子和基因药物递送、癌症靶向技术等领域的研究，尝试用化学的方法解决生物材料方面的问题。
在 UIUC，程建军从助理教授到终身正教授和 Hans Thurnauer 讲席教授总共花了 11 年时间。由于其在科研和转化方面的杰出成就，获选美国国家发明家科学院院士、美国科学促进会会士、美国医学与生物工程学院会士和美国化学会高分子化学会士，同时也是英国皇家化学会 Biomaterials Science 期刊主编。
在程建军课题组开发的众多生物材料和生物技术中，ATTACK 技术由于它的新颖性，独特性和重要性，被首选进行产业转化。构建人工受体听起来似乎很容易，但程建军团队早在 2014 年就开始了相关研究，从基础研究到临床转化，其团队用了 7 年时间。
ATTACK 是一项基于特异性肿瘤标记的靶向药物递送技术，可以实现靶向递送各类药物到肿瘤细胞，是全小分子的靶向治疗技术。该技术分为两个步骤，第一步是通过选择性细胞标记构建人工受体，第二步是通过点击化学介导的靶向递送。
第二步中使用的点击化学技术是由诺贝尔化学奖得主，美国 Scripps Institute 化学家 K. Barry Sharpless 在 2001 年引入的一个合成概念，主旨是通过小单元的拼接，快速可靠地完成各种分子的化学合成，在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中，已经成为最为有用和吸引人的合成理念之一。
程建军表示，“过去 20 多年间，在细胞水平上，点击化学有非常多的研究应用 ，但体内研究报道相对较少。我们团队一直在寻找合适的技术去配合点击化学技术使用。直到后来我们设计了一款糖蛋白，能够对不表达受体的肿瘤细胞进行选择性标记，结合点击化学技术，能够对肿瘤进行治疗。”
程建军告诉生辉，这项技术的核心难点在于第一步，即如何把人工受体选择性地表达在肿瘤细胞表面，而不是表达在正常的组织细胞中。
简单来说，哺乳细胞可以将天然乙酰氨基甘露糖代谢为细胞表面糖蛋白上的唾液酸，这一代谢过程在哺乳细胞中天然存在，而细胞可以通过相同路径代谢非天然的叠氮乙酰氨基甘露糖，但这一代谢过程几乎没有肿瘤选择性。
为了使叠氮甘露糖只在肿瘤细胞中表达，研究团队设计了基于前药概念的酶切保护基团 P，基团 P 可以被肿瘤细胞中的特异性酶识别并释放出活性糖，从而使得 ATTACK 糖能够被选择性地代谢使得叠氮基团表达在肿瘤性细胞表面，普通细胞中不含有这种特异性酶，所以无法代谢含有基团 P 的 ATTACK 糖。
图丨 ATTACK：选择性细胞标记与靶向（来源：受访者）
通常肿瘤细胞有更活跃的代谢过程，其表面有过表达的含唾液酸糖蛋白，程建军团队研究发现人工构建受体比可靶向天然受体的的密度高出 1000 倍 (最高达 109/ 细胞（ATTACK） vs 104-106 / 细胞（天然受体）) ，结合小分子很好的组织穿透性，ATTACK 技术的靶向递送效率从理论上而言可以比 ADC 技术高出很多。
程建军告诉生辉，在基础科研方面，有一些课题组也在做类似的研究，而在临床转化方面，苏州瑞奥生物是目前全球唯一一家开发利用可控糖的代谢和点击化学进行系统给药做精准肿瘤靶向的生物技术公司。目前公司主要管线有卵巢癌、三阴性乳腺癌、肺癌等，预计在 2023 年递交首个 IND 申报。
新技术 “从 0 到 0.25” 的开发更需要资本支持
2021 年 8 月，在 UIUC 工作 16 年后，程建军全职加盟西湖大学，任西湖大学工学院院长、工学院材料科学与工程讲席教授。
“施一公校长提出的办学理念是‘高起点、小而精、研究型’，如何开展工学院的特色研究，也是我们需要考虑的。” 结合国家重大战略布局以及浙江省三大技术高地（数字经济、新材料和生物医药），工学院目前重点建设六大研究方向，人工智能与数据科学、生物医学工程、化学与生物工程、电子信息科学与技术、材料科学与机械工程、可持续发展与环境工程。
“工学院主要面向未来 5-10 年的新兴研究方向进行布局，给予教授们足够的空间和自主性，按照自己的想法打造课题组。同时，西湖大学非常鼓励原创性的技术进行产业开发，现在也有了一批成果。”
而对于程建军来说，转化 ATTACK 技术只是一个开始，后续也在考虑其他技术的开发与转化，例如开发递送核酸药物的核心技术和用于基因递送的多肽材料，以及如何将高分子多肽自身作为药物使用等。
“开发新技术需要一个很长的周期，所以在前期更需要多方的支持，例如基因药物技术，20 年前很多基因药物公司融资都很困难，因为大家并不清楚基因药物的市场如何，在政府资助或私人资本的支持下，这一领域也在不断发展，但直到 2018 年才有第一款 siRNA 药物获批，而新冠流行期间 mRNA 疫苗的成功，也最终证明了基因药物是有很大前景的。”
“对于生物医药来说，如果‘0’是一个技术的起点，即完成了细胞和动物水平的实验，并发表了论文，‘1’是申请了 IND，那么从 0 到 0.25 这一过程是很难的，实验室的横向经费或者国家的纵向经费，实际上并不适合做产品和产业的开发，所以就需要产业资本或国家，省，市支持的项目进行一个衔接。浙江省和杭州市对原创生物医药技术开发和创业非常支持。”
“现在来看，资本市场也渐渐更关注一些新药开发、Biotech 和高风险技术，这是一个好事。”
-End-
【往期】